Figlio di Luigi detto Rodomonte e di Isabella Colonna, nacque a Fondi nel 1531. Rimasto presto orfano di padre, fu allevato dalla zia Giulia Gonzaga che, all’età di quattordici anni, lo inviò alla corte di Carlo V in qualità di paggio d’onore dell’infante Filippo. Percorrendo l’Europa e guerreggiando in Italia, Vespasiano acquisì competenze di architettura militare e abilità diplomatiche, che gli fruttarono titoli, rendite e onorificenze: nel 1585 ottenne da Filippo II il collare del Toson d’oro. Fin dal 1556 aveva intrapreso la ricostruzione del borgo di Sabbioneta, che trasformò in un raro esempio di città ideale, cinta da mura e ornata di nobili edifici. Insignito dei titoli di marchese, principe e duca, nonostante i suoi tre matrimoni non poté trasmettere i propri domini ad un erede maschio, dal momento che il figlio Luigi morì all’età di quattordici anni. Alla morte di Vespasiano, nel 1591, il ducato di Sabbioneta passò in eredità alla figlia Isabella, che si trasferì a Napoli.